Если процессы становления репродуктивной системы относительно изучены, то проблема «триггера» полового созревания по существу остается открытой, так как исследования в этой области базируются в основном на экспериментальных данных, часто неадекватных поставленной задаче. В настоящее время преобладает точка зрения, что половое созревание начинается с центра, т. е. с гипоталамических структур, которые последовательно активируют гипофиз и гонады. Однако в отношении причин такой активации гипоталамуса существует множество гипотез. В данном разделе мы остановимся на трех основных направлениях изучения возможных пусковых механизмов полового созревания.
Активизация гипоталамо- гипофизарных структур как причина полового созревания
В связи стем,что гипоталамус считается инициатором стимуляции всей репродуктивной системы, заманчиво предположить, что гипоталамические структуры, постепенно созревая, достигают такого уровня развития, который свойствен зрелому организму. Однако данных о содержании соответствующих либеринов в гипоталамусе у детей, подтверждающих возможность такого пути развития, до сих пор не представлено. Косвенные данные скорее свидетельствуют об обратном положении вещей. Так, развитие гонадотропной активности гипофиза в постнатальный период происходит не постепенно, а скачкообразно. Не следует также обольщаться предположением, что это связано с незрелостью гипофиза, так как гипофиз новорожденного обладает способностью функционировать, как и у взрослых, если его пересадить взрослому реципиенту. Интересно, что в гипоталамусе плодов человека последней четверти внутриутробного развития присутствуют значительные количества люлиберина, а также фоллиберина. Таким образом, можно считать, что гипоталамус человека при рождении обладает способностью стимулировать гипофиз к продукции гонадотропинов.
В связи с этим большинство авторов разрабатывает гипотезы о наличии того или иного центра.
Парадоксально, что определенные «тормозящие центры», возможно, существуют в самом гипоталамусе. Так, повреждение области, лежащей непосредственно за перекрестом зрительного нерва или несколько выше, а также области паравентрикулярных ядер и передней комиссуры, приводит к появлению признаков преждевременного полового созревания у экспериментальных животных. Имеются также наблюдения за детьми с преждевременным половым созреванием, развившимся из-за опухоли гипоталамуса.
С точки зрения Донована (В. Donovan, 1970), эти факты следует расценивать как подкрепляющие его гипотезу о возрастном снижении чувствительности гипоталамических центров к тормозящему влиянию стероидов. Он указывает, что обратная гипоталамо-ги1пофизарно-тестикулярная связь имеет принципиально одинаковый характер у ребенка и у взрослого и наступление половой зрелости зависит только от изменения чувствительности диэнцефальных структур к уровню стероидов в периферической крови.
При всей заманчивости этой концепции природа такого падения чувствительности гипоталамических ядер неясна, ибо просто возрастным угасанием тормозных центров невозможно объяснить, почему процесс развивается скачкообразно, а не постепенно. По мнению Донована, для относительного уменьшения эффективности системы обратной связи существует несколько возможностей. Оно может быть следствием изменения характера секреции половых стероидов в гонаде. Так, например, преобладание андростендиона над тестостероном, возможно, приводит к ситуации, когда стероидов достаточно для блокировки гипоталамуса и слишком мало для маскулинизации организма. Известная роль может принадлежать и возрастным особенностям функции печени, где в основном осуществляется метаболизм стероидов. Так, печень с возрастом снижает свою способность к инактивации эстрогенов. Высказана гипотеза о возможном уменьшении с возрастом проницаемости гематоэнцефалического барьера для половых стероидов. Однако в настоящее время нет серьезных оснований утверждать, что какая-либо из этих возможных причин установлена окончательно.
Ингибирование гонадотропинов и половое созревание
О существовании специфического фактора, ингибирующего гонадотропины, впервые сообщили Ландау, Шварц, Софер (В. Landau, S. Schwartz, L. Softer, 1960). Изучая действие экстрактов мочи детей от 2 до 10 лет при совместном их введении с мочой взрослых женщин, они обнаружили торможение нормальной реакции матки мышей на гонадотропную стимуляцию. Ингибирование было наиболее выраженным под влиянием экстрактов из мочи детей до 6 лет.
Эти данные позволили предположить, что отсутствие гонадотропной активности в моче детей обусловлено наличием в ней специфического ингибитора, который получил условное название гонадотропин-ингибирующего фактора (ГИФ). Дальнейшие исследования показали, что ГИФ, как правило, присутствует в моче людей обоего пола и различного возраста, по крайней мере до 60 лет, однако ингибирующий эффект все же более выражен у детей.
Важные данные получены об экскреции ГИФа при различных патологических состояниях. Так, ГИФ присутствует в моче больных вторичным гипогонадизмом. Особо важным следует признать факт полного отсутствия ГИФа в моче у мальчиков с преждевременным изосексуальным развитием, сочетавшимся с опухолью эпифиза.
В работе Е. В. Михальской, В. И. Чемоданова (1977) показано, что активность ГИФа постепенно снижается начиная с 6 лет. Разделив детей 6—12 лет на 2 группы: вступивших и невступивших в пубертат, авторы убедились, что последние выделяют ГИФ достоверно больше, чем мальчики с начальными признаками полового созревания. При этом с возрастом наблюдается нарастание отрицательной корреляции между уровнем экскреции ингибитора и увеличением яичек.
Полученные данные свидетельствуют о том, что ингибирование гонадотропинов предшествует стадии активизации гипоталамо-гипофизарных структур; уровень ГИФа резко уменьшается в период развития гонад.
Эпифиз и половое созревания
Факт связи эпифиза с половым развитием известен давно. Опухоли, сопровождающиеся деструкцией или сдавливанием эпифизарной ткани, приводят к преждевременному половому созреванию. Функционально активные опухоли эпифиза чаще всего сопровождаются явлениями гипогонадизма. Эпифизэктомия закономерно ведет к ускорению полового развития и повышению уровня экскреции гонадотропинов, инъекция эпифизарных экстрактов предотвращает наступление этих изменений. Связь эпифиза с гонадами носит двусторонний характер: при кастрации наблюдаются специфические изменения в клетках эпифиза, свидетельствующие о его гипофункции; тестостерон восстанавливает структуру ткани эпифиза.
Эти наблюдения послужили основанием для предположения об эпифизарном происхождении ГИФа. Действительно, при совместном введении водных экстрактов эпифиза и гонадотропинов ряд авторов наблюдал ингибирующее действие первых.
Наиболее полно изучено антигонадотропное действие мелатонина и его производных, эпифизарное происхождение которых можно считать доказанным. Наибольшей антигонадотропной активностью обладает 5-метокситриптофан. Но есть данные, что антигонадотропное начало экстрактов эпифиза представляет собой белковое вещество неизвестной структуры и что мелатонин и его производные сами по себе не способны предотвращать овуляцию у крыс под влиянием экзогенных гонадотропинов.
В ряде работ вскрыты взаимоотношения между эпифизом и гипофизом. Так, при гипофизэктомии вес эпифиза уменьшается более чем на 40%, падает содержание липидов, которое может быть восстановлено введением гонадотропинов.
Литературные данные, по-видимому, позволяют предположить, что ингибирующий эффект мелатонина и его производных в основном связан с их воздействием на гипоталамус. Цельные экстракты эпифиза, вероятно, также действуют центральным путем, подавляя гипоталамо-гипофизарную систему секреции гонадотропинов. Согласно современным представлениям, главной функцией эпифиза у млекопитающих является синхронизация основных систем организма; при этом эпифиз играет роль своеобразных биологических часов.
В заключение отметим следующее. Развитие репродуктивной системы в процессе полового созревания, по-видимому, происходит начиная с гипоталамических структур. В принципе, гипофиз, половые железы и репродуктивный тракт в состоянии развиться и раньше, однако для этого необходима стимуляция со стороны гипоталамуса. Причина наступления ее остается далеко еще не выясненной. Механизм обратной связи между гипоталамусом и гонадами имеет место в препубертатном периоде, и изменение уровня этой связи играет определенную роль в процессе полового созревания. Однако скачкообразный характер активации гонадотропной функции гипофиза скорее свидетельствует о преобладании в препубертате каких-то тормозных процессов в диэнцефальных структурах. Вероятнее всего, это тормозящее влияние принадлежит эпифизу, который при помощи специфических гуморальных агентов подавляет гонадотропную деятельность гипофиза. Во всяком случае, физиологическое сдерживание полового созревания до определенного этапа развития организма имеет глубокий биологический смысл, так как препятствует осуществлению репродуктивной функции организмом, не готовым по морфологической и адаптационной зрелости.