В связи с тем, что становление системы регуляции репродуктивной функции в основном реализуется на уровне «гипофиз—гонады», в первую очередь интерес представляет возрастная динамика секреции гонадотропных и половых гормонов.
Данные по изучению секреции гонадотропинов и половых гормонов позволяют выделить следующие основные этапы развития репродуктивной системы.
Рис. Этапность постнатального развития репродуктивной системы человека. Обозначения: I — этап новорожденности, II — этап инфантилизма, III — этап активизации гипофиза, IV — этап активизации гонад, V — этап максимального стероидогенеза, VI — этап окончательного формирования; Фл — фоллиберин, Лл — люлиберин, ХГ — хорионический гонадотропин, Ф — фоллитропин, Л — лютропин, С — половые стероиды; — стимулирующее влияние, — тормозящее влияние; а — гипоталамус, б — гипофиз, в — гонады (кружочки — зародышевые элементы, треугольники — инкреторные), г — гениталии и органы-мишени.
Этап новорожденности характеризуется тем, что в крови продолжают циркулировать материнские половые стероиды и гонадотропины. Уровень этих гормонов соответствует или даже заметно превышает уровень у взрослых людей. Этап интересен тем, что здесь выявляется реактивность периферических участков системы к стимулирующему влиянию. У мальчиков отмечается гиперплазия гландулоцитов (вплоть до 7-го дня) и собственная продукция тестостерона. Повышенное содержание половых стероидов, а также гонадотропинов находит свое отражение в специфической реакции половых органов и молочных желез. Однако уровень взаимосвязи между стероидами и гонадотропинами навязан организму ребенка материнским организмом и не соответствует степени зрелости гипоталамических структур. По мере исчезновения экзогенных гонадотропинов уровень половых стероидов уменьшается. Такая низкая концентрация половых гормонов не соответствует уровню, необходимому для поддержания признака половой зрелости, и поэтому гиперплазия половых органов претерпевает обратное развитие.
Этап полового инфантилизма. Половое созревание является процессом достижения определенного уровня половой зрелости, а при осмотре ребенка мы фактически оцениваем степень зрелости и уже по последней судим об этапе полового развития. В связи с этим период от года до появления признаков пубертата обычно расценивают как этап полового инфантилизма, т. е. подразумевается, что в это время ничего не происходит. На самом же деле просто не появляется признаков, позволяющих выявить новую стадию зрелости. Этап инфантилизма наименее изучен. Незначительное и постепенное увеличение секреции гормонов гипофиза и гонад — косвенное свидетельство созревания диэнцефальных структур.
Этап активизации гипофиза. На этом этапе развития ясно прослеживается нарастание концентрации гонадотропинов и вполне определенная реакция со стороны гом над. Это относится в основном лишь к системе фоллитромпин — генеративные структуры. Выделение лютропина и половых стероидов существенным образом не меняется. Однако такие показатели, как концентрация фоллитропина и объем яичек (отражающий рост семенных канальцев), значительно увеличиваются, что свидетельствует о возрастающем уровне обратной связи. Этап интересен также реакцией других отделов репродуктивной системы в частности молочных желез, несмотря на низкий уровень стероидогенеза. Последний факт может свидетельствовать о возможности внегонадной роли гонадотропинов в развитии репродуктивной системы.
Этап активизации гонад. Речь идет в основном об активизации инкреторной деятельности гонад, так как герминативные ее элементы начали развиваться еще на предыдущем этапе. Важно, что параллельное нарастание секреции лютропина и тестостерона только начинается и происходит это на фоне установившихся взаимоотношений фоллитропина с зародышевым эпителием. Секреция тестостерона едва достигла 30% дефинитивного уровня зрелости, интенсивность сперматогенеза превысила 60% такового.
Этап максимального стероидогенеза характеризуется наибольшим нарастанием инкреторной активности гонад под влиянием все увеличивающейся концентрации лютропина. Именно на этом этапе прямая связь приходит к своему дефинитивному уровню, хотя аналогичный уровень реципрокных взаимоотношений между лютропином и стероидами еще не достигается. Благодаря такому характеру связи у девочек выявляются элементы циклической деятельности гонад (циркадный ритм), однако овуляции могут быть лишь эпизодически. В то же время система гонады — фоллитропин складывается полностью и дальнейшего ее изменения не происходит.
Этап окончательного формирования завершает становление репродуктивной системы. В данном случае речь идет о системе лютропин — стероиды и о достижении оптимального уровня регуляции периферического участка, т. е. о поддержании вторичного полового признака. Хотя активность стероидогенеза значительно не увеличивается, уровень лютропина растет. Смысл подобных «ножниц» в регуляции деятельности тестикул остается невыясненным. В то же время расхождения в темпах увеличения концентрации эстрогенов и лютропина у девушек со всей очевидностью необходимы, так как именно на этой стадии и именно таким путем достигается максимальное увеличение лютропина в виде овуляторных пиков и регуляция цикличности. Важнейший феномен стадии — появление менструации. Возрастание лютропина на фоне неизменного стероидогенеза может свидетельствовать также об определенной внегонадной роли гормона в поддержании ряда первичных и вторичных половых признаков.
Вышеописанные изменения в системе регуляции репродуктивной системы дают общее представление о ее развитии, но не раскрывают закономерностей развития отдельных звеньев как функциональных структурных единиц. В то же время выявление частных закономерностей позволяет полнее вскрыть сущность изменений в репродуктивной системе по мере ее развития. В связи с этим мы считаем необходимым остановиться на двух моментах: границах диапазона секреции железы и на количественной стороне взаимоотношений звеньев системы.
Методы оценки деятельности желез внутренней секреции в гормональных исследованиях по сей день носят эмпирический характер и чаще всего не отражают достаточно полно функцию железы как таковую. Укажем, что при гормональных исследованиях деятельность эндокринного органа характеризуется не столько средними величинами секреции гормона и их ошибкой, сколько диапазоном его функционирования. Основными показателями функционирующего органа, с этой точки зрения, являются верхняя и нижняя границы и ширина диапазона функционирования.
Рис. Отношение коэффициента «верхняя/нижняя граница» к ширине диапазона секреции тестостерона (верхняя кривая), лютропина (средняя) и фоллитропина (нижняя) на различных стадиях полового созревания мальчиков.
Рис. Отношение концентрации фоллитропин/лютропин (а) и тестостерон/лютропин (б) у мальчиков на различных стадиях полового созревания.
Функционирование эндокринного органа раскрывается в соотношении номинальных значений верхней и нижней границ диапазона (а не средней арифметической) и его ширины. Анализ показателя отчетливо демонстрирует, что различные звенья репродуктивной системы находятся на разном удалении от своего дефинитивного уровня (рис. 10). Ближе всего к нему стоит фоллитропин, далее лютропин и тестостерон. Это отражает последовательное созревание системы. Из приведенного анализа этапов развития репродуктивной системы ясно, что такое положение связано с соответствующей последовательностью активации секреции-гормонов.
Вопрос о количественных взаимоотношениях отдельных звеньев репродуктивной системы разработан слабо. Это, в первую очередь, связано с тем, что такие важнейшие гормоны, как гонадотропины, изучались различными авторами с помощью разных методик и стандартов, поэтому результаты малосопоставимы. И если разрозненные данные о соотношении лютропина и фоллитропина на определенных возрастных этапах все же имеются, то сведения о соотношении лютропина и тестостерона практически отсутствуют. В то же время ясно, что последний вопрос является узловым для оценки возрастной чувствительности гонад к гонадотропной стимуляции.
Соотношение лютропина и фоллитропина при рождении приблизительно соответствует единице и по мере исчезновения материнских гонадотропинов уменьшается в 2 раза. В ходе полового созревания в большей степени выражено возрастание уровня лютропина. В качестве примера на рис. представлена динамика коэффициента фоллитропин/лютропин в зависимости от стадий полового развития у мальчиков. В процессе приближения к III стадии отмечается всевозрастающая роль фоллитропина, но с началом активации инкреторной деятельности яичка наблюдается обратная тенденция и на V стадии соотношение фоллитропин/лютропин оказывается ниже, чем на первой, что в общих чертах отражает этапность становления гонадотропной функции гипофиза.
Еще более наглядны полученные нами данные о соотношении уровня тестостерона и лютропина. Кривая, которая отражает динамику чувствительности интерстициальных клеток к стимуляции гонадотропинами, свидетельствует о нарастании этой чувствительности от II к IV стадии полового созревания, тогда как между I и II стадиями наблюдается низкая реактивность гландулоцитов, а с достижением IV — наличие оптимального уровня прямой и обратной связи. Заслуживает внимания тот факт, что близкий к дефинитивному уровень чувствительности гонад (по тестостерону) к лютропину выявляется лишь тогда, когда устанавливается наиболее «зрелый» уровень секреции тестостерона.